Танфлекс саше с горяч напиток 5г №10

Торговое название 
Танфлекс С горячий напиток
 
Международное непатентованное название 
Нет

Лекарственная форма
Порошок для приготовления раствора для приема внутрь
 
Состав
Один саше содержит
активное вещество: фенилэфрина гидрохлорид 10 мг, фенирамина малеат 20 мг, кислота аскорбиновая 50 мг, парацетамол 500 мг.
вспомогательные вещества: аромат лимона, сукралоза, кислота лимонная безводная, натрия дигидроген цитрат безводный, макрогол 8000 (Полиэтиленгликоль 8000 микронизированный), маннитол SD 200, D&C Желтый №10 (Е 104).
 
Описание
Белая или беловатая порошкообразная смесь свободная от посторонних частиц.
 
Фармакотерапевтическая группа
Нервная  система. Анальгетики. Другие анальгетики  и антипиретики.  Анилиды. Парацетамол, комбинации исключая психолептики 
Код АТХ N02ВЕ51
 
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
Парацетамол
После перорального приема парацетамол быстро и практически полностью всасывается преимущественно в тонком кишечнике путем пассивной диффузии. Опорожнение кишечника является скорость-лимитирующим этапом в абсорбции перорально принимаемого парацетамола. Пиковые плазменные концентрации обычно достигаются через 0.5-1.5 ч после перорального приема. Подвергается первичному метаболизму в печени в различной степени. Пероральная биодоступность у взрослых зависит от количества принимаемого парацетамола, увеличиваясь с 63% после приема 500 мг до примерно 90% после приема 1-2 г (в форме таблеток).
Фенилэфрина гидрохлорид
Под действием моноаминооксидазы фенилфэрина гидрохлорид неравномерно всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Фенирамина малеат
После перорального приема фенирамина малеат хорошо абсорбируется, действие развивается через 15-60 минут и достигает максимума через 3-6 часов.
Аскорбиновая кислота
Аскорбиновая кислота легко всасывается из желудочно-кишечного тракта путем активного транспорта. Степень абсорбции снижается при наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта и при приеме в высоких дозах.
Распределение
Парацетамол
Парацетамол равномерно распределяется в жидкости тканей с приблизительным объемом распределения 0.95 л/кг. Кинетика распределения (Vd/F) у детей и взрослых сходна с таковой у взрослых. Связывание с белками плазмы низкое.
Фенилэфрина гидрохлорид
При пероральном приеме фенилэфрина гидрохлорид сохраняет эффективность назальных деконгестантов, а также проникает в сосуды слизистой носа посредством системного кровообращения.
Фенирамина малеат
Фенирамин примерно на 70% связывается с белками плазмы. Он обширно распределяется в тканях, включая центральную нервную систему. Проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком.
Аскорбиновая кислота
Связывается с белками плазмы на 25%. Аскорбиновая кислота обширно распределяется в тканях и накапливается преимущественно в тканях желез. Проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком.
Биотрансформация
Парацетамол
Парацетамол преимущественно метаболизируется в печени. в печени и почках парацетамол обычно метаболизируется до гидроксилированных метаболитов (N-ацетил-р-бензохинонимин) под действием микросомальных ферментов цитохрома Р450 (главным образом CYP2E1 и CYP3A4). Несмотря на то, что токсичность парацетамола нивелируется посредством конъюгации, он может накапливаться под влиянием передозировки и приводить к повреждению тканей. Примерно 10% принимаемого парацетамола подвергается превращению посредством второстепенного пути, смешанной системой оксидаз цитохрома Р450, до реактивного метаболита ацетамидохинона. Данный метаболит быстро связывается с окисленным глутатионом и экскретируется в качестве конъюгата с цистеином и меркаптопурином. Прием больших количеств парацетамола приводит к истощению печеночного глутатиона, приводя к чрезмерному накоплению в гепатоците ацетаминохинона, который связывается ковалентно с жизненно важными гепатоцеллюлярными макромолекулами. При передозировке это может привести к печеночному некрозу. Главным метаболитом парацетамола у детей (3-10 лет) и новорожденных (0-2 дня) является парацетамола сульфат.
Фенилэфрина гидрохлорид
Фенилэфрин подвергается первичному метаболизму моноаминооксидазами в кишечнике и печени. Биодоступность из желудочно-кишечного тракта снижается.
Фенирамина малеат
Фенирамин быстро и обширно метаболизируется. Подвергается первичному метаболизму в стенке кишечника, затем подвергается первичному прохождению через печень. Превращается в метаболиты путем N-деалкилирования.
Аскорбиновая кислота
Большая часть аскорбиновой кислоты обратимо превращается в дегидроаскорбиновую кислоту. Оставшаяся часть метаболизируется до неактивных метаболитов, таких как аскорбин-2-сульфата и щавелевой кислоты, которые экскретируются с мочой.
Элиминация
Парацетамол
Период полувыведения парацетамола после перорального приема составляет 1.5-2.5 часа. Более 80% дозы экскретируется с мочой в течение 24 ч. У пациентов с печеночной или почечной дисфункцией наблюдается более длительный период элиминации. После трансформации под влиянием ферментов печени парацетамол выводится только посредством почек, преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотой. Только 1-3% выводится в свободном виде в неизменном состоянии.
Фенилэфрина гидрохлорид
Фенилэфрин полностью экскретируется с мочой в виде сульфатных конъюгатов.
Фенирамина малеат
Хлорфенирамина малеат экскретируется с мочой в виде метаболитов в течение 24 ч.
Аскорбиновая кислота
При приеме высоких доз аскорбиновая кислота экскретируется с мочой в виде метаболитов.
Линейность/нелинейность
Парацетамол
Гепатоцеллюлярные повреждения развиваются посредством связывания реактивной формы метаболитов парацетамола с клеточными белками печени. При приеме в терапевтических дозах данные метаболиты связываются с глютатионом, образуя нетоксичные конъюгаты. При массивной передозировке происходит истощение донаторов сульфгидрильных групп печени (инициирующих образование глютатиона), накопление токсичных метаболитов, некроз клеток печени с последующим прогрессированием печеночной дисфункции, приводящей к развитию печеночной комы. При приеме в соответствующих дозах параметры фармакокинетики являются линейными.
Фенилэфрина гидрохлорид
Данные отсутствуют.
Фенирамина малеат
Параметры кинетики являются линейными.
Аскорбиновая кислота
Фармакокинетические параметры аскорбиновой кислоты являются линейными при приеме в дозе ˃200 мг.

Фармакодинамика
Парацетамол
Анальгетический эффект: механизм анальгетического действия до конца не установлен. Парацетамол может действовать, преимущественно ингибируя синтез простагландинов в центральной нервной системе и в меньшей степени посредством периферического действия путем блокирования генерации импульсов. Периферическое действие может также развиваться благодаря ингибированию синтеза простагландинов или ингибирования синтеза или действия других веществ, провоцирующих чувствительность болевых рецепторов к механическому и химическому раздражению.
Жаропонижающее действие: парацетамол возможно показывает действие путем воздействия на терморегулирующий центр в гипоталамусе, вызывающий периферическую вазодилатацию, приводящую к увеличению тока крови через кожу, потению и потере тепла. Центральное действие возможно включает ингибирование синтеза простагландинов в гипоталамусе.
Фенилэфрина гидрохлорид
Фенилэфрина гидрохлорид является сипматомиметическим веществом, которое преимущественно воздействует на адренергические рецепторы. Как назальный деконгестант, он устраняет отек слизистой верхних дыхательных путей, облегчает симптомы назальной обструкции и прохождение через пазухи посредством вазоконтрикторного действия.
Фенирамина малеат
Фенирамина малеат является потенциальным антигистаминным веществом, являющимся алкиламиновым производным. Также он обладает антихолинергической активностью. Благодаря Н₁-гистаминовой активности, он временно устраняет аллергические симптомы верхних дыхательных путей, таких как заложенность носа, слезотечение и чихание. Является антигистаминовым компонентом, проявляющим достаточное терапевтическое действие в виде симптоматического облегчения, действующего на протяжении применения препарата.
Аскорбиновая кислота
Аскорбиновая кислота является обычным компонентом комбинированных препаратов, применяющихся для лечения простуды, с целью компенсации дефицита витамина С, который может развиваться в начале простудных заболеваний и острых вирусных инфекций. Аскорбиновая кислота является витамином, необходимым для продукции коллагена и восстановления тканей. Обратимо окисляется до дегидроаскорбиновой кислоты. Обе формы кислоты относятся к процессам окисления-восстановления. Витамин С связан с метаболизмом тирозина, углеводов, норадреналина, гистамина, фенилаланина и железа. С участием аскорбиновой кислоты протекают процессы синтеза липидов, белков и карнитина, обеспечивающих сопротивляемость организма к инфекциям, гидроксилирование серотонина, поддержания целостности и функциональности кровеносных сосудов и клеточного дыхания и пр.
 
Показания к применению
-    Танфлекс С горячий напиток показан для облегчения симптомов заложенности носа, головной боли, лихорадки, боли в теле при гриппе, простудных заболеваниях и синусите.
 
Способ применения и дозы
Пожилым, взрослым и детям старше 12 лет рекомендуется принимать по 1 саше каждые 4-6 часов. Максимальное количество принимаемых саше не должно превышать 6 в день. У детей младше 12 лет препарат может применяться только по рекомендации врача. При отсутствии эффективности при приеме более 7 дней, необходимо обратиться к врачу.
Танфлекс С горячий напиток предназначен только для перорального применения.
Содержимое саше необходимо высыпать в стакан, растворить в горячей воде путем перемешивания и принимать горячим.
Особые популяции
Препарат не следует применять у пациентов с почечной/печеночной недостаточностью.
Пациенты детского возраста
У детей младше 12 лет препарат может применяться только по рекомендации врача.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Рекомендуемая доза для пожилых пациентов является аналогичной дозы для взрослых.
 
Побочные действия
Частота развития нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно провести анализ частоты из имеющихся данных).
Со стороны иммунной системы:
Нечасто: гиперчувствительность, крапивница, зуд
Неизвестно: анафилактическая реакция, синдром Стивена-Джонса (токсический эпидермальный некролиз), ангионевротический отек и кожные реакции гиперчувствительности, включая сыпь.
Психические нарушения:
Часто: нервозность, бессонница
Нечасто: утомляемость, сыпь, ажитация
Редко: галлюцинации (особенно у детей), параноидный бред, повышенная возбудимость
Со стороны нервной системы:
Нечасто: головная боль
Неизвестно: раздражительность, беспокойство
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Редко: сердечная недостаточность, тахикардия, усиленное сердцебиение, стенокардия, другие нарушения ритма
Сосудистые нарушения: 
Редко: повышение артериального давления
Со стороны респираторного аппарата:
Очень редко: астма, диспноэ, хрипы
Неизвестно: бронхоспазм
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: сухость во рту, тошнота, рвота
Нечасто: абдоминальные боли, диспепсия, растяжения
Редко: диарея, метеоризм, констипация
Гепатобилиарные нарушения:
Неизвестно: заболевания печени
Со стороны кожного покрова и подкожных тканей:
Нечасто: экзема, зуд, крапивница
Редко: кожная сыпь с/без раздражения, реакции гиперчувствительности, реакции перекрестной чувствительности с другими симпатомиметиками, аллергический дерматит*
*во время лечения фенилэфрином сообщалось о случаях развития различных кожных аллергических реакций с/без развития системных симптомов, таких как бронхоспазм и ангионевротический отек.
Со стороны мочевыводящей системы
Нечасто: дизурия, задержка мочеиспускания у мужчин (ранее существующее увеличение простаты может быть ускоряющим фактором)
Очень редко: снижение мочевыделения, повышение сывороточного уровня мочевины, папиллярный некроз, острое развитие отеков, гематурия, протеинурия.
Общие нарушения:
Очень редко: отеки, периферические отеки
Клинические наблюдения:
Очень редко: повышение уровня функциональных проб печени, снижение уровня гематокрита и гемоглобина.
 
Противопоказания
- гиперчувствительность к любому активному или вспомогательному компоненту препарата;
- гиперчувствительные пациенты или пациенты, принимавшие ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗ) или β-блокаторы за 2 недели до приема препарата;
- нарушение функций печени и почек;
- сахарный диабет;
- гипертиреоз;
- кардиоваскулярные нарушения;
- сопутствующее применение с другими симпатомиметическими деконгестантами;
- феохромоцитома;
- закрытоугольная глаукома;
- аденома простаты или неполное опорожнение мочевого пузыря при мочеиспускании;
- обструкция мочевого пузыря;
- пилородуоденальная обструкция;
- стенозирующая язвенная болезнь кишечника;
- пациенты с риском развития респираторных расстройств;
- беременность;
- период лактации;
- детский возраст до 12 лет.
 
Лекарственные взаимодействия
Парацетамол 
Скорость абсорбции парацетамола повышается при приеме метоклопрамида или домперидона и снижается при приеме пропантелина или холестирамина. Антагонисты рецепторов серотонина 3 типа трописетрон и гранисетрон могут полностью нигибировать анальгетический эффект парацетамола посредством фармакодинамического взаимодействия. Совместное применение парацетамола и азидотимидина (АЗТ-зидовудин) повышает тенденцию к снижению количества нейтрофилов (нейтропения). Следовательно, парацетамол и АЗТ принимать совместно без назначения врача не рекомендуется.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) может снижать уровень парацетамола в крови. Антикоагулянтный потенциал варфарина и других кумаринов может повышаться при длительном ежедневном применении парацетамола, приводя к увеличению риска развития кровотечений. В редких случаях значительного влияния не наблюдается.
Фенилэфрина гидрохлорид
Танфлекс С горячий напиток не следует применять у пациентов, принимающих ингибиторы МАО и обратимые ингибиторы МАО. Совместное применение с трициклическими антидепрессантами, препаратами, подавляющими аппетит, симпатомиметическими препаратами (деконгестантами, препаратами, подавляющими аппетит, и психостимуляторами подобно амфетамину) и ингибиторами МАО, оказывающих влияние на катаболизм симпатомиметических аминов (включая фуразолидон), может в некоторых случаях привести к повышению артериального давления (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение с моклобемидом и окситоцином может привести к повышению артериального давления. Так как Танфлекс С горячий напиток содержит псевдоэфедрин, частично нивелируется эффект гипотензивных препаратов, таких как бретилий, бетанидин, гуанетидин, дебризохин, метилдопа, α- и β-блокаторы (см. раздел «Особые указания»). Сердечные гликозиды и эрготаминовые алкалоиды могут вызывать нарушения ритма и риск развития эрготизма.
Фенирамина малеат
При совместном применении с алкоголем и классическими антигистаминовыми препаратами (с седативным эффектом), повышается риск развития седации. Седативные реакции проявляются в меньшей степени при приеме с неседативными антигистаминовыми препаратами. Антигистаминовые препараты для местного применения (включая ингаляционные) не вызывают подобных реакций. Фенирамина мадеат следует принимать с осторожностью в комбинации с противоэпилептическими препаратами и препаратами, регулирующими сон и для лечения тревожности.
Аскорбиновая кислота
Оральные контрацептивы снижают сывороточный уровень витамина С. Ацетилсалициловая кислота, дисульфирам, мексилетин, железо, фенитоин, барбитураты и тетрациклин повышают элиминацию витамина С. Аскорбиновая кислота вступает во взаимодействие с флуфеназином и варфарином.
Прием высоких доз аскорбиновой кислоты приводит к повышению кислотности мочи, которое может стать причиной канальцевой реабсорбции препаратов с кислым рН, повышению их уровня в крови и развитию нежелательных реакций. Прием препаратов с щелочной рН ведет к снижению их реабсорбции и снижению терапевтического эффекта.
Особые популяции
Специальных исследований не проводилось.
Пациенты детского возраста
Исследований не проводилось.
 
Особые указания
Не следует использовать лекарство в поврежденных пакетиках, нельзя превышать рекомендуемую дозу и принимать препарат более 3  дней.
Во избежание токсического поражения печени препарат не следует сочетать с применением алкогольных напитков.
Большие дозы парацетамола, получаемые в течение длительного времени, могут вызвать анальгетическую нефропатию с необратимой печеночной недостаточностью.
При наличии гипертрофии предстательной железы  и заболеваний щитовидной железы препарат следует принимать с осторожностью. Фенилэферин может дать ложноположительный результат при допинг-контроле у спортсменов.
Из-за возможного сосудосуживающего эффекта фенилэфрина данный препарат следует применять с осторожностью пациентам старше 70 лет.
Прием высоких доз аскорбиновой кислоты приводит к повышению уровня оксалатов в моче, что может привести к образованию камней оксалата кальция в почках. У пациентов со сниженной функцией почек или с наличием камней в анамнезе могут развиться данные явления.
Прием в больших дозах небезопасен у пациентов с гемохроматозом, талассемией, полицитемией, лейкемией или сидеробластной анемией, так как аскорбиновая кислота повышает всасывание железа. При избытке содержания железа аскорбиновая кислота должна приниматься в минимальных количествах.
Прием аскорбиновой кислоты у пациентов с глюкозо-6-фосфат дегидрогеназной (Г6ФД) недостаточностью может привести к гемолизу, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
При приеме препарата не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, так как препарат может вызвать сонливость, усиливающуюся при приеме  транквилизаторов и успокоительных средств.
Беременность и период лактации
Танфлекс С горячий напиток не должен применяться при беременности без назначения врача.
Танфлекс С горячий напиток не рекомендуется применять во время лактации без соответствующей рекомендации врача. Фенилэфрин и аскорбиновая кислота проникают в грудное молоко.
 
Передозировка
Парацетамол
У взрослых может развиться токсическое поражение печени при приеме в дозе 7.5-10 г. (или ˃150 мг/кг). У пациентов с нециррозным алкогольным поражением печени передозировка парацетамолом приводит к меньшему ущербу. У детей после передозировки повреждение печени относительно редкое явление. При передозировке парацетамола с повреждением клеток печени период полувыведения парацетамола часто удлиняется с 2 часов в норме у взрослых до 4 часов и более. Снижение экскреции ¹⁴СО₂ после перорального приема ¹⁴С-амидопирина, плазменная концентрация, период полувыведения и функциональные печеночные пробы коррелируют с меньшей степенью повреждения клеток печени, чем при передозировке парацетамола. Почечная недостаточность вследствие острого канальциевого некроза может привести к развитию парацетамол-индуцированной фульминантной печеночной недостаточности. Однако, частота развития благодаря данной причине не является более высокой, чем у пациентов с развитием фульминантной печеночной недостаточности по другим причинам. В редких случаях, несмотря на минимальное токсическое действие на печень, может развиться канальцевый некроз после приема парацетамола в течение 2-10 дней. Сообщалось о случаях развития острого панкреатита при хроническом употреблении алкоголя у пациентов при передозировке парацетамола. В дополнение к острой передозировке наблюдались симптомы повреждения печени и нефротоксичности после ежедневной передозировки парацетамола.
Симптомы и признаки: первыми признаками передозировки парацетамола являются побледнение, анорексия, тошнота и рвота. Печеночный некроз является дозозависимым осложнением передозировки парацетамола. Наблюдается повышение ферментов печени и удлинение протромбинового времени до 12-18 часов при отсутствии выраженных клинических симптомов в течение 1-6 дней после передозировки.
Лечение: для профилактики развития симптомов поздней гепатотоксичности, передозировку парацетамола необходимо лечить немедленно. С этой целью проводят меры по снижению степени абсорбции (промывание желудка или прием активированного угля), внутривенное введение N-ацетилцистеина или принимают перорально метионин. Если у пациента наблюдается рвота или произошла конъюгация с активированным углем, метионин принимать не следует. Достижение пиковых плазменных концентраций парацетамола можно продлить до 4 часов после передозировки. Следовательно, необходимо следить за плазменными концентрациями парацетамола по крайней мере в течение 4 часов после приема препарата во избежание развития гепатотоксичности. При сохранении парацетамола в крови или прохождении длительного времени после приема препарата необходимы поддерживающие мероприятия (дальнейший пероральный прием метионина или внутривенное введение N-ацетилцистеина). У пациентов с алкогольной зависимостью в течение длительного периода времени или хронической недостаточностью питания, принимающие лекарственные препараты, индуцирующие ферменты печени, рекомендуется снизить дозу принимаемого N-ацетилцистеина на 30-50%. Данные пациенты могут быть более чувствительными к токсическому действию парацетамола. Фульминантная печеночная недостаточность требует специализированных мер.
Фенилэфрина гидрохлорид
Симптомы: признаки передозировки сходны с таковыми, описанными в разделе нежелательные реакции. В качестве дополнительных могут развиться симптомы гипертензии и, возможно, рефлекторной брадикардии. В тяжелых случаях может развиться спутанность сознания, галлюцинации, судороги и аритмия. В дополнение, для развития серьезной токсичности фенилэфрина требуются дозы, во много раз превосходящие дозы, необходимые для развития токсичности парацетамолом.
Лечение: необходимо проведение адекватного лечения. Тяжелая гипотензия требует терапии α-адреноблокаторами, такими как фентоламин.
Фенирамина малеат
Употребление перорально дозы в 3-5 раз превышающей суточную дозу, приводит к развитию интоксикации. Дети являются более чувствительными к антихолинергическому токсическому действию антигистаминов. Симптомы и признаки включают седацию, парадоксальное возбуждение ЦНС, токсический психоз, судороги, апноэ, антихолинергические проявления, дистонию, аритмию и коллапс. Летальная доза составляет 25-50 мг/кг веса тела. В случае необходимости проводят основные и специфические мероприятия по поддержанию жизнедеятельности. При фибрилляции желудочков с отсутствием пульса необходимо начать дефибрилляцию. Так как развитие симптомов передозировки может развиться позднее вследствие антихолинергического эффекта, пациенты, у которых симптомы отсутствуют, должны находиться под наблюдением по крайней мере в течение 6-8 часов. Гипотензия и аритмия требуют интенсивной терапии. В период наблюдения возможно развитие комы, судорог, гипертермии и тахикардии.
Аскорбиновая кислота
Прием аскорбиновой кислоты в высоких дозах (˃3000 мг) может привести к развитию симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как преходящая осмотическая диарея, тошнота и абдоминальные боли. Влияние передозировки аскорбиновой кислоты усиливает влияние передозировки парацетамола, что приводит к развитию тяжелой печеночной интоксикации.
 
Форма выпуска и упаковка
По 5.0 г порошка помещают в саше из многослойной плёнки: полиэтилентерефталат/фольга алюминиевая/полиэтилен низкой плотности.
По 10 саше вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.    
 
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25˚С. Хранить в недоступном для детей месте!
 
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока хранения.

Условия отпуска из аптек
Без рецепта
 
Производитель/Упаковщик
«ABDI IBRAHIM» Стамбул, Турция
Производственная площадка: Orhan Gazi Mahallesi, Tunç Caddesi No:3, Esenyurt/İstanbul TURKEY
Главный офис: Reşitpaşa Mahallesi Eski Büyükdere Caddesi No:4, Maslak-Sarıyer – 34467 İstanbul/TURKEY
 
Владелец регистрационного удостоверения
«ABDI IBRAHIM» Стамбул, Турция
 
Наименование, адрес и контактные  данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
ТОО «Абди Ибрахим Глобал Фарм», Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, Промзона 282, тел.: +7 (727) 356-11-00, 8-800-070-1100, адрес электронной почты: info@aigp.kz